Helicobacter pylori jest jedną z najlepiej przebadanych bakterii, a pomimo to wciąż potrafi zdumiewać. Udało jej się skolonizować żołądki niemal połowy ludzkości, a człowiekowi towarzyszy od kilkudziesięciu tysięcy lat, migrując razem z nim1. U większości nosicieli nie daje żadnych objawów, ale u części prowadzi do przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej oraz do raka żołądka2. Ta zmienność skutków klinicznych od wielu lat intryguje badaczy. Jednym z czynników wpływających na przebieg zakażenia jest zmienność genomu H. pylori, a najnowsze badania wskazują, że niektóre zachodzące w nim zmiany tworzą nielosowy wzorzec.
Badacze z Rajiv Gandhi Centre for Biotechnology w Indiach opublikowali w 2025 roku w czasopiśmie „BMC Microbiology” pracę, w której przeanalizowali całe genomy 25 szczepów bakterii wyizolowanych od pacjentów w himalajskim stanie Sikkim, położonym na styku wpływów populacji ludzkich z Azji Wschodniej i Południowo-Zachodniej oraz obszarów występowania dwóch odmiennych typów H. pylori – wschodniego i zachodniego.
Jednym z głównych czynników zjadliwości H. pylori jest białko CagA (onkoproteina), wstrzykiwane przez bakterię do komórek nabłonka żołądka. Wewnątrz komórki CagA ulega fosforylacji na resztach tyrozyny w motywach zwanych EPIYA, co uruchamia kaskady sygnałowe prowadzące do zmian w kształcie i zachowaniu komórki, sprzyjających rozwojowi nowotworu.
Białko CagA występuje w różnych formach – szczepy z Azji Wschodniej (Chin, Japonii i Korei) posiadają tak zwany wschodni wariant białka, który zawiera charakterystyczny segment D w końcowej części cząsteczki. Szczepy z Europy, Afryki, obu Ameryk oraz większości krajów Azji, w tym Indii — mają wariant zachodni, z segmentem C3. Różnica w budowie dotyczy zaledwie kilku aminokwasów, ale ma poważne konsekwencje. Wschodnie CagA wiąże się z białkiem SHP2 w komórce gospodarza silniej niż wersja zachodnia i wywołuje mocniejszą odpowiedź wewnątrzkomórkową4. Jest to jeden z czynników, które mogą przyczyniać się do tego, że w Azji Wschodniej obserwuje się wyższą zachorowalność na raka żołądka niż w regionach z dominującym zachodnim wariantem CagA.
Geograficznie granica między obszarem występowania wschodniego i zachodniego CagA przebiega wzdłuż Himalajów, które przez tysiąclecia ograniczały przepływ ludności między niektórymi regionami, choć jednocześnie na części obszarów stanowiły korytarz migracyjny5. Sikkim to niewielki i górzysty stan w północno-wschodnich Indiach, graniczący z Chinami, Nepalem i Bhutanem, leżący na granicy występowania dwóch typów H. pylori.
W szpitalu w Gangtoku, stolicy Sikkimu, pobrano biopsje żołądka od pacjentów z dolegliwościami gastroenterologicznymi, wyizolowano szczepy bakterii i zsekwencjonowano całe genomy 25 szczepów metodą Whole Genome Sequencing (WGS). Jako materiał referencyjny wykorzystano 131 genomów H. pylori pochodzących z różnych stron świata. Analiza końcowego fragmentu genu cagA potwierdziła, że w Sikkimie współwystępują oba typy szczepów bakterii: 16 z 25 szczepów miało zachodni wariant CagA, a 9 wschodni.
Po porównaniu genów rdzeniowych badanych szczepów z genomami H. pylori z różnych regionów świata tylko dwa z dziewięciu wschodnich szczepów z Sikkimu wykazały podobieństwo do typowych szczepów z Chin, Japonii i Peru (wariant wschodni). Pozostałe siedem posiadało wschodni wariant CagA, jednak miało genom rdzeniowy grupujący się pomiędzy typowymi szczepami wschodnimi a zachodnimi. Nazwano je atypowymi wschodnimi szczepami, a ich genomy wykazywały podobieństwo zarówno do szczepów wschodnich, jak i zachodnich.
Porównano fragment białka CagA leżący między drugim a trzecim motywem EPIYA. Typowa sekwencja zachodnia w tym miejscu różni się od wschodniej w czterech pozycjach aminokwasowych (926, 931, 935 i 936). W siedmiu atypowych szczepach wschodnich z Sikkimu zaobserwowano w tych pozycjach charakterystyczne podstawienia. W każdej z nich aminokwas właściwy dla wariantu wschodniego był zastępowany aminokwasem typowym dla wariantu zachodniego.
Podobnie ukierunkowane zmiany zaobserwowano też w innych genach wschodnich szczepów z Sikkimu, na przykład w vacA (kodującym jeden z czynników zjadliwości), w recA (odpowiadającym za naprawę DNA) oraz w innych genach podstawowych procesów komórkowych, takich jak atpA, mutY czy ppa. Mutacje specyficzne dla wariantu zachodniego pojawiły się nie tylko jako zmiany niesynonimiczne, czyli zmieniające sekwencję aminokwasową białka, ale też jako zmiany synonimiczne – czyli takie, które nie zmieniają sekwencji aminokwasowej białka.
Przeprowadzono symulacje dynamiki molekularnej pokazujące, jak typowe wschodnie CagA, typowe zachodnie CagA oraz atypowe CagA oddziałują z modelem błony komórkowej gospodarza. Zaobserwowano stopniowe osłabienie tych oddziaływań. Typowe wschodnie CagA utworzyło najbardziej stabilny kompleks z błoną (najniższa energia wiązania i najwięcej wiązań wodorowych). Zachodnie CagA związało się z błoną najsłabiej. Atypowe CagA oddziaływało słabiej niż typowo wschodnie białko, lecz silniej niż zachodnie. Podsumowując, mutacje w genie upodabniające go do linii zachodniej bakterii osłabiły zdolność białka do interakcji z komórką gospodarza, co może wskazywać na zmniejszenie zjadliwości szczepu.
Sprawdzono również występowanie podobnego wzorca w innych regionach świata, w których dochodziło do mieszania się populacji ludzkich o różnym pochodzeniu genetycznym (Indonezja, Mjanma, Okinawa, Alaska, Peru). We wszystkich tych miejscach występował podobny wzorzec zmian. Na przykład w Indonezji i Mjanmie szczepy linii wschodniej gromadziły podstawienia charakterystyczne dla linii zachodniej, w tych samych pozycjach białka CagA co w Sikkimie. Na Alasce, w Peru oraz Okinawie szczepy sklasyfikowane jako zachodnie wciąż nosiły cechy charakterystyczne wariantu wschodniego. Sformułowano wniosek, że we wszystkich analizowanych przypadkach kierunek zmian jest zawsze ten sam – w stronę wariantu zachodniego. Autorzy uznali, że wyniki te mogą częściowo wyjaśniać tak zwaną „enigmę” epidemiologiczną H. pylori, która polega na tym, że w niektórych regionach o wysokim rozpowszechnieniu zakażenia H. pylori zachorowalność na raka żołądka pozostaje relatywnie niska (na przykład w niektórych krajach Afryki, Indiach, Tajlandii, Bangladeszu czy Pakistanie)6. Obecność form przejściowych (atypowe szczepy z Sikkimu) może tłumaczyć część tej rozbieżności.
Ponadto człowiek jest głównym naturalnym gospodarzem H. pylori7. Bakteria ta kolonizuje żołądek, a przenosi się głównie podczas bliskich kontaktów międzyludzkich8. Bakteria, która szybko uszkadzałaby tkankę gospodarza, mogłaby skrócić czas, w którym może rozprzestrzeniać się. Natomiast wariant o mniejszej zjadliwości może zwiększać swoje szanse na kolonizację i transmisję. Co więcej, wykryte mutacje mogą posłużyć jako biomarkery, które ułatwią klasyfikację szczepów H. pylori, w tym także form przejściowych.
Jedną z najbardziej zaskakujących informacji ujawnionych w publikacji jest to, że w szczepach pochodzących z różnych regionów świata zmiany dotyczą tych samych pozycji aminokwasowych i zachodzą w tym samym kierunku, prowadząc do podstawień charakterystycznych dla wariantu zachodniego.
Należy jednak wziąć pod uwagę, że próba z Sikkimu była niewielka, co uniemożliwiło powiązanie mutacji z obrazem klinicznym pacjentów. Potwierdzenie funkcjonalnego znaczenia opisanych podstawień będzie wymagało badań obejmujących większe populacje oraz modeli zakażenia in vivo.
Podsumowując, w badanych szczepach zmiany zachodzą w tym samym kierunku i dotyczą tych samych pozycji aminokwasowych w wielu regionach świata. Stopień ukierunkowania i powtarzalności obserwowany na poziomie pojedynczych aminokwasów wskazuje na ściśle określony wzorzec podstawień, w którym aminokwasy charakterystyczne dla wariantu wschodniego są zastępowane aminokwasami charakterystycznymi dla wariantu zachodniego.
Wiktoria Frątczak
Źródło zdjęcia: Wikipedia
Ostatnia aktualizacja strony: 11.9.2026
Chcesz wiedzieć więcej o anatomii człowieka? Zapraszamy do lektury książki O czym Darwin nie wiedział.
Książka dostępna w księgarni Fundacji En Arche.
Przypisy
- Por. R.J. Retnakumar et al., Genome-Wide Accumulations of Non-Random Adaptive Point Mutations Drive Westward Evolution of Helicobacter pylori, „BMC Microbiology” 2025, Vol. 25, No. 1, numer artykułu: 229, https://doi.org/10.1186/s12866-025-03944-2.
- Por. P. Malfertheiner et al., Helicobacter pylori: Perspectives and Time Trends, „Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology” 2014, Vol. 11, No. 10, s. 628–638, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.99.
- Por. M. Hatakeyama, Anthropological and Clinical Implications for the Structural Diversity of the Helicobacter pylori CagA Oncoprotein, „Cancer Science” 2011, Vol. 102, No. 1, s. 36–43, https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2010.01743.x.
- Por. M. Hatakeyama, Helicobacter pylori CagA and Gastric Cancer: A Paradigm for Hit-and-Run Carcinogenesis, „Cell Host & Microbe” 2014, Vol. 15, No. 3, s. 306–316, https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.02.008.
- Por. T. Gayden et al., The Himalayas: Barrier and Conduit for Gene Flow, „American Journal of Physical Anthropology” 2013, Vol. 151, No. 2, s. 169–182, https://doi.org/10.1002/ajpa.22240.
- Por. D.Y. Graham et al., African, Asian or Indian Enigma, the East Asian Helicobacter pylori: Facts or Medical Myths, „Journal of Digestive Diseases” 2009, Vol. 10, No. 2, s. 77–84, https://doi.org/10.1111/j.1751-2980.2009.00368.x.
- Por. P. Malfertheiner et al., Helicobacter pylori Infection, „Nature Reviews Disease Primers” 2023, Vol. 9, No. 1, numer artykułu: 19, https://doi.org/10.1038/s41572-023-00431-8.
- Por. P. Dominici et al., Familial Clustering of Helicobacter pylori Infection: Population Based Study, „BMJ” 1999, Vol. 319, No. 7209, s. 537–541, https://doi.org/10.1136/bmj.319.7209.537.
Literatura:
1. Dominici P. et al., Familial Clustering of Helicobacter pylori Infection: Population Based Study, „BMJ” 1999, Vol. 319, No. 7209, s. 537–541, https://doi.org/10.1136/bmj.319.7209.537.
2. Gayden T. et al., The Himalayas: Barrier and Conduit for Gene Flow, „American Journal of Physical Anthropology” 2013, Vol. 151, No. 2, s. 169–182, https://doi.org/10.1002/ajpa.22240.
3. Graham D.Y. et al., African, Asian or Indian Enigma, the East Asian Helicobacter pylori: Facts or Medical Myths, „Journal of Digestive Diseases” 2009, Vol. 10, No. 2, s. 77–84, https://doi.org/10.1111/j.1751-2980.2009.00368.x.
4. Hatakeyama M., Anthropological and Clinical Implications for the Structural Diversity of the Helicobacter pylori CagA Oncoprotein, „Cancer Science” 2011, Vol. 102, No. 1, s. 36–43, https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2010.01743.x.
5. Hatakeyama M., Helicobacter pylori CagA and Gastric Cancer: A Paradigm for Hit-and-Run Carcinogenesis, „Cell Host & Microbe” 2014, Vol. 15, No. 3, s. 306–316, https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.02.008.
6. Malfertheiner P. et al., Helicobacter pylori Infection, „Nature Reviews Disease Primers” 2023, Vol. 9, No. 1, numer artykułu: 19, https://doi.org/10.1038/s41572-023-00431-8.
7. Malfertheiner P. et al., Helicobacter pylori: Perspectives and Time Trends, „Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology” 2014, Vol. 11, No. 10, s. 628–638, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.99.
8. Retnakumar R.J. et al., Genome-Wide Accumulations of Non-Random Adaptive Point Mutations Drive Westward Evolution of Helicobacter pylori, „BMC Microbiology” 2025, Vol. 25, No. 1, numer artykułu: 229, https://doi.org/10.1186/s12866-025-03944-2.