Epigenetyka, czyli zewnętrzne źródła zmiennościCzas czytania: 8 min

Weronika Górska

2022-08-10
Epigenetyka, czyli zewnętrzne źródła zmienności<span class="wtr-time-wrap after-title">Czas czytania: <span class="wtr-time-number">8</span> min </span>

W biologii epigenetyka jest badaniem zmian, które nie obejmują różnic w sekwencji DNA, ale mają charakter fenotypowy. Grecki przedrostek epi oznacza „nad”, „na” lub „wokół” i w nazwie „epigenetyka” odnosi się do „dodatkowych” oraz „zewnętrznych” mechanizmów względem genetycznej podstawy dziedziczenia1. Epigenetyka w wąskim znaczeniu obejmuje modyfikacje w strukturze chromosomu, które wpływają na aktywność i ekspresję genów, ale termin ten może być również używany do opisania wszelkich dziedzicznych zmian fenotypowych2. Niektórzy biolodzy rozumieją epigenetykę jeszcze szerzej, określając ją całymi seriami interakcji między komórkami i ich szlakami metabolicznymi3.

Obecna definicja epigenetyki w świecie nauki istnieje już od ponad dekady. Wpływ epigenetycznej ekspresji genów na organizmy nadal nie został w pełni poznany. We współczesnej biologii dominuje neodarwinizm, który zakłada, że ewolucja organizmów bazuje na przypadkowych mutacjach DNA, a nabyte cechy w trakcie ontogenezy nie są dziedziczone. Współczesna epigenetyka poszerza koncepcję dziedziczności. Coraz częściej podkreśla się, że zmiany zachodzące poza DNA mogą być przekazywane w liniach komórkowych i liniach organizmów. Tak więc zmiana fenotypu indukowana środowiskowo może zostać przekazana potomstwu, nawet jeśli bodziec, który pierwotnie wywołał zmienność fenotypową, nie jest już obecny. Rzuca to cień wątpliwości na wiarygodność szeroko akceptowanego neodarwinizmu i daje naukowcom zachętę do poszukiwania nowych wyjaśnień w odwołaniu do mechanizmów epigenetycznych4.

Mechanizmy epigenetyczne tworzą warstwę kontroli w komórce, która zmienia poziom ekspresji genów przez jej wzmocnienie lub wyciszanie. Ta kontrola różni się w zależności od tkanki i odgrywa ważną rolę w różnicowaniu komórek. Dodatkowo różnice w ekspresji genów między komórkami są napędzane przez modyfikacje epigenetyczne i powodują unikalną funkcję określonych typów komórek. Przykładem epigenetycznych maszynerii może być metylacja DNA, modyfikacja histonów oraz niekodujące wyciszenie genów związanych z RNA (ncRNA). Każdy z wymienionych mechanizmów przekształca sposób ekspresji genów bez zmiany podstawowej sekwencji DNA, a wzorce modyfikacji DNA i histonów w całym genomie ustalane są podczas wczesnego rozwoju oraz utrzymywane w wielu podziałach komórkowych5.

Metylacja DNA polega na wprowadzeniu grupy metylowej do cytozyny lub adeniny przez katalizę enzymu metylotransferazy DNA. Tworzy to kompleks w sekwencji cytozyna-guanina (CpG), przeważnie zgrupowany w wyspy, będący celami epigenetycznej metylacji DNA. W regionie promotora przez metylację cytozyny białka supresorowe genów zmniejszają interakcje między DNA a czynnikami transkrypcyjnymi. Tworzenie heterochromatyny przez metylację cytozyny zapobiega interakcji maszynerii transkrypcyjnej z DNA. W związku z tym metylacja DNA jest ważnym elementem procesów komórkowych, który skutkuje blokadą genów6. Zakłócenie metylacji może prowadzić do niektórych nowotworów z powodu wyciszania genów supresorowych guza, takich jak CDKN2A. Metylacja DNA kieruje różnicowaniem komórek podczas rozwoju embrionalnego, a także zdolnością tych zróżnicowanych komórek do rozmnażania się z wysoką powtarzalnością. W artykule autorstwa grupy badawczej pod przewodnictwem Irene Hernando-Herraez zatytułowanym Dynamics of DNA Methylation in Recent Human and Great Ape Evolution [Dynamika metylacji DNA w ewolucji ostatniego człowieka i wielkich małp człekokształtnych] aktywność zmian metylacji DNA między ludźmi a ich najbliższymi krewnymi jest przedstawiona jako nadal słabo poznana i od czasu opublikowania tekstu nic się nie zmieniło w tej kwestii. Zmiany epigenetyczne okazują się ważnym elementem ewolucji naczelnych i nie zostały jeszcze wystarczająco zbadane w ewolucyjnej genomice porównawczej. Wyniki badań genomu człowieka i zawartych w nim mutacji chorobowych podkreślają, że brzegi CpG są regionami epigenetycznie zmiennymi. Natomiast regiony bezpośrednio otaczające miejsce rozpoczęcia transkrypcji genu i wyspy CpG wykazały względną ochronę metylacji.

Kolejnym mechanizmem epigenetycznym są potranslacyjne modyfikacje białek histonowych. Oktamer białek histonowych zawiera po dwa białka H2A, H2B, H3 i H4, a wspólnie z pojedynczym białkiem H1 tworzy kompleks histonów zwany nukleosomem. Nukleosom przez kondensację DNA w ciasno zwinięty rdzeń buduje zwarty chromosom. Ekspresja genów może być regulowana przez modyfikację tych histonów. Modyfikacje te obejmują acetylację katalizowaną enzymem, fosforylację, metylację i ubikwitynację, z których każda zmienia oddziaływanie między histonem a DNA w nukleosomach. Dodatnio naładowane pozostałości lizyny podlegają acetylacji histonów, co osłabia interakcje DNA-histon, otwierając w ten sposób chromatynę i ułatwiając transkrypcję. Fosforylacja prowadzi do poważnych zmian w strukturze białka przez dodanie ujemnej grupy fosforanowej do ogona histonowego. Metylacja histonów polega na dodaniu od jednej do trzech grup metylowych do lizyny lub od jednej do dwóch grup metylowych do argininy. Ubikwitynacja histonów jest związana z wyciszeniem niektórych genów przez przyłączenie cząsteczki ubikwityny do reszt lizyny. Mimo stosunkowo prostego wpływu acetylacji histonów na ekspresję genów, oddziaływanie innych modyfikacji histonów jest złożone i ma duży wpływ na stan pobliskich cząsteczek DNA7. Dodatkowo istnieją inne rodzaje oddziaływań białek niehistonowych wiążących się z DNA i kontroli struktur wyższego rzędu. Badania wykazują, że białka związane z DNA są wysoce zachowane i mogą być przenoszone z jednej generacji komórek do następnej. Zatem odgrywają kluczową rolę w regulacji DNA, utrzymaniu aktywności genów i przetrwaniu organizmu. Samo poznanie sekwencji DNA nie jest wystarczające do uchwycenia pełnego spektrum zmian ewolucyjnych, jednak dziedziczenie odpowiedniego stanu aktywności DNA przez komórki potomne nie jest w pełni zrozumiałe8.

Ostatni poznany epigenetyczny mechanizm polega na niemutacyjnej inaktywacji genów związanych z niekodującym RNA. Niekodujący RNA (ncRNA) jest cząsteczką kwasu rybonukleinowego, z której transkrybowany jest funkcjonalny niekodujący RNA, ale nie podlega translacji do białka9. Centralny dogmat poprzez postulat jednokierunkowego przepływu informacji z DNA za pośrednictwem RNA do białek zakładał, że ncRNA jest pozbawioną znaczenia cząsteczką będącą odpadem genomu10. Jednak ostatnie badania pokazują, że owe cząsteczki odgrywają kluczową rolę w ekspresji genów epigenetycznych. Prawdopodobnie ncRNA odpowiada za tak wielką różnicę w fenotypie między gatunkami i w populacji, pomimo podobieństwa w zakodowanych białkach. Wszechobecność centralnego dogmatu ukierunkowała deterministyczne i redukcjonistyczne dziedzictwo, ograniczając poznanie kompleksowości genetyki populacyjnej11. W rezultacie wiele mechanizmów ewolucyjnych, za które odpowiada niekodujący RNA, zostało pominięte w teorii neodarwinowskiej12.

Ewolucja poprzez zmiany epigenetyczne wymaga dalszych badań. Warianty epigenetyczne mogą prowadzić do postępu adaptacyjnego w szybszym tempie niż przypadkowe i najczęściej niekorzystne mutacje DNA. Pojedyncze mutacje rzadko kiedy są reprodukowane jednocześnie w wielu komórkach, gdzie zmiany epigenetyczne wywołane wpływem środowiska dotyczą całych organizmów. Również mechanizmy epigenetyczne bezpośrednio oddziałują na szybkość mutacji w DNA, co ma wpływ na ewolucję genomu.

Zasadniczym elementem rozwoju osobniczego jest przekształcenie liniowej informacji DNA w przestrzenne komórki aż do wielokomórkowych organów. Jednak informacje o przestrzennej budowie komórkowej wykraczają poza zawartość genomu. Genom chociaż zawiera niezbędne informacje do powstania organizmu, to jednak nie da się zredukować pojawienia się organizmów do samej sekwencji DNA. Problem w pojęciu tych epigenetycznych mechanizmów wynika z braku śladów bezpośrednich zmian sekwencji DNA przy jednoczesnej obecności regulacji ekspresji genów poprzez chemiczne modyfikacje zasad i zmiany w nadbudowie chromosomalnej, w której DNA jest pakowane. Zrozumienie funkcjonowania i ewolucji organizmów wymaga ustalenia oraz ujednolicenia wpływu czynników genetycznych, epigenetycznych i środowiskowych opisujących spójny zestaw mechanizmów kontrolnych zachodzących w komórkach. W szerszej perspektywie epigenetyka implikuje mechanizmy dziedziczenia i rozwoju, gdyż w naszym genomie chodzi o coś więcej niż tylko o DNA.

Weronika Górska

Laureatka III edycji stypendium Fundacji En Arche

 

Źródło zdjęcia: Pixabay

Ostatnia aktualizacja strony: 10.08.2022

Przypisy

  1. Por. E. Jablonka, M.J. Lamb, The Changing Concept of Epigenetics, „Annals of the New York Academy of Sciences” 2002, Vol. 981, s. 82–96.
  2. Por. J.C. Kiefer, Epigenetics in Development, „Developmental Dynamics” 2007, Vol. 236, s. 1144–1156.
  3. Por. S.W. Herring, Formation of the Vertebrate Face Epigenetic and Functional Influences, „American Zoologist” 1993, Vol. 33, s. 472–483.
  4. Por. Jablonka, Lamb, The Changing Concept of Epigenetics.
  5. Por. N.M. Al Aboud, C. Tupper, I. Jialal, Genetics, Epigenetic Mechanism, „StatPearls” 2021 [dostęp 25 VI 2022].
  6. Por. M.L. Wright et al., Establishing an Analytic Pipeline for Genome-Wide DNA Methylation, „Clinical Epigenetics” 2016, Vol. 8, No. 45, s. 1–10.
  7. B. Alaskhar Alhamwe et al., Histone Modifications and Their Role in Epigenetics of Atopy and Allergic Diseases, „Allergy, Asthma & Clinical Immunology” 2018, Vol. 14, No. 1, s. 1–16.
  8. A. Willbanks et al., The Evolution of Epigenetics: From Prokaryotes to Humans and Its Biological Consequences, „Genetics & Epigenetics” 2016, Vol. 8, s. 25–36.
  9. D. Frías-Lasserre, C.A. Villagra, The Importance of ncRNAs as Epigenetic Mechanisms in Phenotypic Variation and Organic Evolution, „Frontiers in Microbiology” 2017, Vol. 8, s. 1–13.
  10. F.H.C. Crick, On Protein Synthesis, „Symposia of the Society for Experimental Biology” 1958, Vol. 12, s. 138–163.
  11. Por. J.A. Shapiro, Revisiting the Central Dogma in the 21st Century, „Annals of the New York Academy of Sciences” 2009, Vol. 1178, s. 6–28.
  12. Por. Frías-Lasserre, Villagra, The Importance of ncRNAs as Epigenetic Mechanisms in Phenotypic Variation and Organic Evolution.

Literatura:

  1. Al Aboud N.M., Tupper C., Jialal I., Genetics, Epigenetic Mechanism, „StatPearls” 2021 [dostęp 25 VI 2022].
  2. Alaskhar Alhamwe B. et al., Histone Modifications and Their Role in Epigenetics of Atopy and Allergic Diseases, „Allergy, Asthma & Clinical Immunology” 2018, Vol. 14, No. 1, s. 1–16.
  3. Crick F.H.C., On Protein Synthesis, „Symposia of the Society for Experimental Biology” 1958, Vol. 12, s. 138–163.
  4. Frías-Lasserre D., Villagra C.A., The Importance of ncRNAs as Epigenetic Mechanisms in Phenotypic Variation and Organic Evolution, „Frontiers in Microbiology” 2017, Vol. 8, s. 1–13.
  5. Hernando-Herraez I. et al., Dynamics of DNA Methylation in Recent Human and Great Ape Evolution, „PLOS Genetics” 2013, Vol. 9, No. 9, s. 1–12.
  6. Herring S.W., Formation of the Vertebrate Face Epigenetic and Functional Influences, „American Zoologist” 1993, Vol. 33, s. 472–483.
  7. Jablonka E., Lamb M.J., The Changing Concept of Epigenetics, „Annals of the New York Academy of Sciences” 2002, Vol. 981, s. 82–96.
  8. Kiefer J.C., Epigenetics in Development, „Developmental Dynamics” 2007, Vol. 236, s. 1144–1156.
  9. Shapiro J.A., Revisiting the Central Dogma in the 21st Century, „Annals of the New York Academy of Sciences” 2009, Vol. 1178, s. 6–28.
  10. Willbanks A. et al., The Evolution of Epigenetics: From Prokaryotes to Humans and Its Biological Consequences, „Genetics & Epigenetics” 2016, Vol. 8, s. 25–36.
  11. Wright M.L. et al., Establishing an Analytic Pipeline for Genome-Wide DNA Methylation, „Clinical Epigenetics” 2016, Vol. 8, No. 45, s. 1–10.

Dodaj komentarz