Najnowsze badania molekularnych podstaw choroby ParkinsonaCzas czytania: 5 min

Jedną z chorób, które w znaczny sposób pogarszają jakość życia chorych, jest choroba Parkinsona. Pacjenci zwracają uwagę na szereg objawów, zarówno motorycznych (spowolnienie ruchowe, drżenia), jak i niemotorycznych (zmęczenie, zaburzenia pamięci)¹. Choroba ta dotyka szczególnie prążkowia, które jest ważną częścią układu pozapiramidowego, który odpowiada głównie za automatyzmy ruchowe, a jego zaburzenie manifestuje się ruchami mimowolnymi. W chorobie tej zaburzone więc zostają automatyzmy motoryczne oraz pojawiają się drżenia. Omawiając molekularne podłoże choroby Parkinsona, zwraca się uwagę, że choroba ta ma swój początek w nadmiernym wzroście liczby ciał Lewy’ego, które zawierają α-synukleinę. Wzrost stężenia tego związku powoduje białkowe inkluzje jądrowe i powstawanie złogów białka. Niedobór poszczególnych białek jest powodem zwyrodnienia oraz obumierania neuronów istoty czarnej, której zadaniem jest wydzielanie dopaminy. Wskutek tego do prążkowia dociera mniej dopaminy, co przejawia się nieprawidłowościami w jego funkcjonowaniu, które manifestują się na poziomie układu pozapiramidowego².

Zespół badawczy składający się z uczonych ze Stanów Zjednoczonych oraz Chin opublikował na łamach „Nature” artykuł A Growth-Factor-Activated Lysosomal K⁺ Channel Regulates Parkinson’s Pathology [Lizosomalny kanał K⁺ aktywowany przez czynnik wzrostu reguluje patologię Parkinsona], w którym omówiono znaczenie fizjologicznej roli lizosomalnego kompleksu kanału potasowego w regulacji wystąpienia objawów choroby Parkinsona.

Lizosomy odgrywają bardzo ważną rolę fizjologiczną. Autorzy nawiązują do wcześniejszych prac omawiających zaangażowanie lizosomów w chorobę Parkinsona³, zwracając uwagę, że nadal nie jest dobrze poznany sposób, w jaki zewnątrzkomórkowe czynniki wzrostu komunikują się z organellami wewnątrzkomórkowymi. W swojej pracy skupiają się na lizosomalnym kompleksie kanału K⁺ (potasowego), który jest aktywowany przez czynniki wzrostu i bramkowany przez kinazę białkową B. Kompleks ten składa się z białka TMEM175, które jest aktywowane przez zmiany konformacyjne w kinazie białkowej B. Badacze zauważają, że odkrywają pewną ścieżkę, za pomocą której zewnątrzkomórkowe czynniki wzrostowe regulują funkcje wewnątrzkomórkowych organelli, a także ustalają, jaki jest mechanizm powodowania ryzyka choroby Parkinsona przez warianty genetyczne TMEM175. Wykazano, że allel rs34311866, który jest powszechnym wariantem genu TMEM175 kodującego białko TMEM175, jest związany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona, ponieważ zmniejsza przepływ jonów w kanałach potasowych poprzez pogorszenie funkcji ich kompleksu lizosomalnego, co w konsekwencji predysponuje neurony do uszkodzeń wywołanych stresem komórkowym i przyspiesza akumulację patologicznej α-synukleiny⁴. Nagromadzenie α-synukleiny prowadzi do wzrostu uszkodzeń integralności błon lizosomalnych w neuronach z wyciszonym genem TMEM175, zaś zmniejszenie ilości białka TMEM175 nasila powstawanie patogennej α-synukleiny. Patologia komórek Lewy’ego, obejmująca nieprawidłowo sfałdowaną α-synukleinę, tworzy wtręty wewnątrzneuronalne charakterystyczne dla choroby Parkinsona. Wyciszenie genu TMEM175, a w konsekwencji utrata białka TMEM175 prowadzi więc do zmniejszenia przeżywalności neuronów dopaminergicznych w części zbitej istoty czarnej w śródmózgowiu, prowadząc do redukcji ich liczby, a w konsekwencji do upośledzenia funkcji motorycznych, a także często zdolności poznawczych⁵.

Przeciwnie sytuacja wygląda w przypadku allelu rs3488217, który jest związany ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona poprzez poprawę funkcji kompleksu lizosomalnego kanałów K⁺ oraz umożliwienie neuronalnej odporności na uszkodzenia. W przypadku obecności dwóch różnych alleli (korzystnego i niekorzystnego) liczba neuronów spada w mniejszym stopniu, ale maleje ich rozmiar oraz gęstość aksonów. Z badań wynika, że unieczynnienie TMEM175 nie powoduje utraty siły lub podstawowych funkcji mięśni, ale w znaczny sposób upośledza zdolności koordynacyjne, poprzez zubożenie sieci neuronalnych.

Naukowcy odkryli więc lizosomalny kanał jonowy aktywowany czynnikiem wzrostu, bramkowany kinazą białkową B, a także zidentyfikowali podjednostki tego kanału oraz wyjaśnili mechanizm bramkowania kanałów przez kinazę. Ujawnili ponadto ich funkcję w ochronie neuronów i podatności na patologię choroby Parkinsona oraz nakreślili molekularne konsekwencje dwóch wariantów genetycznych o wysokiej częstotliwości, które są związane z podatnością na chorobę Parkinsona. Odkryli ponadto, że kinaza białkowa B chroni neurony przed urazami komórkowymi, a także – otrzymując dane z wielu czynników wzrostu oraz bodźców – zapewnia mechanizm, za pomocą którego sygnały środowiskowe są sprzężone z funkcją lizosomów. Odkryty kompleks kanałów może być atrakcyjnym celem dla opracowywania leków łagodzących choroby neurodegeneracyjne, a korelaty w postaci wariantów genetycznych mogą stanowić kolejny krok w kierunku poszerzenia diagnostyki chorób neurodegeneracyjnych oraz predykcji ich wystąpienia lub przewidywania skutków rehabilitacji.

Bartosz Bagrowski

Źródło zdjęcia: News Medical (Kateryna Kon / Shutterstock.com)

Ostatnia aktualizacja strony: 07.02.2021

Literatura: