Kolejne wzmianki o uporządkowaniu genomu

Evolution News

Kolejne wzmianki o uporządkowaniu genomu

Genomika przeszła już długą drogę, poczynając od wiary w centralny dogmat dotyczący istoty DNA (pogląd, zgodnie z którym DNA jest najważniejszym czynnikiem odpowiedzialnym za wszystkie procesy) aż po dogmat śmieciowego DNA (koncepcji postulującej, że ogromna część genomu jest niefunkcjonalna). Jeśli naukowcy porzucą te stare dogmaty i skupią swoją uwagę na genomie, to mogą oczekiwać wyjaśnień różnych zjawisk i procesów – i tak też się często dzieje.

Mutacje synonimiczne

W języku angielskim wyrażenie „wszystko jedno” można wyrazić na dwa sposoby: „to-may-to” lub „to-mah-to”. Podobnie rzecz się ma w przypadku słowa „smak” – Brytyjczyk zapisze je jako „flavour”, a Amerykanin „flavor”. Tak czy inaczej, jeden zrozumie drugiego bez większych trudności. Sytuacja wygląda podobnie w genomie, gdzie również występują alternatywne sposoby literowania. Przykładem jest fakt, że zarówno sekwencja nukleotydów GGU, jak i GGC zostanie przetłumaczona przez RNA jako glicyna. Genetykom nie przysparza to jednak problemów: te „milczące” mutacje nie powodują przecież zmian w białku. Biochemicy z University of Notre Dame przekonują się jednak, że wspomniane różnice sekwencyjne to nie tylko coś w rodzaju szumu tła, ale również pewne zmiany w konformacji białka, gdyż zmienia się jego pofałdowanie. Czy to ma jakieś znaczenie? Jak napisała Patricia Clark, profesor biochemii na University of Notre Dame oraz główna autorka badań:

Mutacje synonimiczne od dawna uważano za genomowy szum tła, jednak stwierdziliśmy, że rzeczywiście prowadzą one do zmian w pofałdowaniu białek, a to z kolei upośledza funkcję komórek. Nasze wyniki pokazują, że synonimiczne wariacje w sekwencjach naszego DNA – które odpowiadają za większość zmian genetycznych – mogą mieć znaczący wpływ na kształtowanie stopnia sprawności białek komórkowych1.

Z pewnością wiele z takich mutacji jest szkodliwych, podobnie jak przypadkowe mutacje u ludzi, które powodują choroby genetyczne. Co jednak ciekawe bakteria E. coli istnieje już od dawna. Czy w takim wypadku ten rodzaj bakterii nie powinien być już wymarły wskutek nagromadzenia wadliwych mutacji, jeśli zawsze byłyby szkodliwe? Inne prace sugerują istnienie „tajnego kodu” zawartego w synonimicznych odmianach, które precyzyjnie dostosowują szybkość ekspresji lub regulują podaż danego białka w zależności od warunków środowiskowych2. I chociaż w tekście More Secret Codes in “Junk DNA” [Więcej tajnych kodów w śmieciowym DNA] wspomniano jedynie o nieprawidłowościach spowodowanych przez mutacje synonimiczne, to praca zespołu badawczego z Notre Dame opublikowana w „PNAS” [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America] sugeruje możliwość występowania pewnych korzyści:

Synonimiczne podstawienia kodonów zmieniają sekwencję kodującą mRNA, ale zachowują zakodowaną sekwencję aminokwasową. Z tego powodu podstawienia te były w historii uważane za fenotypowo milczące i często pomijane w badaniach nad zmiennością genetyczną człowieka. W ostatnich latach stało się jednak jasne, że podstawienia synonimiczne mogą znacząco zmieniać funkcję białka in vivo poprzez szeroki wachlarz mechanizmów, które mogą zmieniać poziom produkcji białka, dokładność translacji, wydajność wydzielania, ostateczną złożoną strukturę i modyfikacje potranslacyjne. Kodony synonimiczne wpływają zasadniczo na produkcję białek, jednak nadal musimy się wiele nauczyć na temat precyzyjnych mechanizmów, które rzutują na ten proces3.

W ramach teorii inteligentnego projektu rozważa się każdą możliwą funkcję przed wydaniem osądu, że wszystkie mutacje synonimiczne zmniejszają sprawność ekspresji.

Korekta

Zachowanie dokładności genomu w dużym stopniu chroni go przed pojawieniem się katastrofalnych błędów prowadzących do jego destrukcji. W momencie podziału komórki zapobiegają temu enzymy korekcyjne. Cóż za koncepcja! W czasopiśmie „PNAS” opublikowano tekst Chelsea R. Bulock i jej współpracowników, który przedstawia odkrycie enzymu duplikacji odpowiedzialnego za niezbędną korektę podczas procesu kopiowania! Artykuł nosi tytuł DNA Polymerase δ Proofreads Errors Made by DNA Polymerase ε [Polimeraza δ koryguje błędy popełniane przez polimerazę ε].

Pol-δ i Pol-ε to dwie główne polimerazy replikacyjne występujące u eukariontów, jednak ich dokładne funkcje, które pełnią w widełkach replikacyjnych, pozostają przedmiotem dyskusji. Większość danych wspiera model, w którym Pol-δ i Pol-ε syntetyzują odpowiednio wiodące i opóźnione nici DNA. Model ten trudno jest jednak pogodzić z faktem, że mutacje w Pol-δ mają znacznie silniejsze konsekwencje dla stabilności genomu niż równoważne mutacje w Pol-ε. Dostarczamy bezpośredniego świadectwa na prawdziwość panującej idei, że Pol-δ może korygować błędy popełniane prze Pol-ε oprócz własnych błędów, przyczyniając się w ten sposób w większym stopniu do unikania mutacji. Niniejsza praca stanowi istotny postęp w rozumieniu mechanizmu replikacji DNA u eukariontów4.

Innymi słowy, Pol-δ jest korektorem korektora. Wspomniany artykuł mówi, że Pol-δ jest „wszechstronnym zewnętrznym enzymem korygującym”5. Można więc pomyśleć o tym jako o przełożonym kontrolującym pracę podwładnego, a jeszcze trafniej jako o audytorze lub inspektorze, który jest w stanie naprawić błędy, zanim spowodują szkodę dla całego produktu replikacji. Dlaczego miałoby to być istotne w procesie replikacji? Autorzy zwracają tutaj uwagę na system podległości:

Zatem wysoka wydajność Pol-δ w korygowaniu błędów popełnianych przez Pol-ε może wynikać z kombinacji dwóch czynników: wysokiej skłonności Pol-ε do poddania się innej polimerazie, a także większej elastyczności i odporności Pol-δ podczas łączenia z nowymi końcami starterów6.

Jeśli korektory te uznać za wynik mechanizmu ewolucyjnego zaproponowanego przez Darwina, to już jeden z nich jest tak złożony, że aż niesamowity. Istnienie dwóch korektorów, z których jeden koryguje drugi, jest wręcz zadziwiające. Szczególnie biorąc pod uwagę, że wspomniana korekta odbywa się w ciemności, przez dotyk, automatycznie i bez udziału wzroku.

 

Struktura wysokiego rzędu

Teraz, kiedy genetyka ma już za sobą trudny okres zgłębiania wiedzy o tym, że DNA jest odpowiedzialny za powstanie kodu, który możemy poddać tłumaczeniu, pojawiają się dodatkowe odkrycia nieustannie pokazujące kolejne „kody” i czynniki przyczyniające się do funkcjonowania genomu. Jednym z takich czynników jest struktura wyższego rzędu w DNA. Naukowcy z centrum UNIST – ośrodka nauk o życiu w Korei Południowej – prowadzili dalsze badania w zakresie powstawania tej struktury, która obejmuje owijanie chromatyny wokół białek histonowych w taki sposób, aby nici DNA mogły się zewrzeć i zmieścić w niewielkiej przestrzeni jądra komórkowego. Struktura ta nie powstaje samodzielnie, czyli podobnie jak wszystko inne w genomice, ale wymaga znaczącej pomocy.

Regulacja funkcji białek histonowych pozwala na ściślejsze lub luźniejsze zwinięcie nici DNA podczas procesu replikacji DNA oraz ekspresji genów. Mogą się jednak pojawić problemy, gdy histony zbrylają się razem lub gdy nici DNA ulegną spleceniu. W rzeczywistości faktycznie niewłaściwa regulacja struktur chromatyny może spowodować nieprawidłową ekspresję genów i ostatecznie może prowadzić do zaburzeń rozwojowych lub nowotworów7.

Białka opiekuńcze są odpowiedzialne za dodawanie i usuwanie określonych histonów [znalezionych] w niewłaściwym czasie i miejscu podczas procesu upakowania DNA. Dlatego też odgrywają one kluczową rolę w kondensacji i rozwijaniu nici chromatynowej8.

Obrazowanie techniką Cryo-EM pozwoliło zespołowi przewidzieć molekularną strukturę niektórych białek opiekuńczych. Artykuł wspomnianego zespołu zamieszczony w „Nature Communications” zaczyna się stwierdzeniem: „Podstawowa jednostka chromatyny, nukleosom, jest skomplikowaną strukturą, która wymaga połączenia histonów łączących się z nicią chromatynową”9. Ich obrazy Cryo-EM jednego konkretnego białka opiekuńczego o nazwie Abo1 ujawniają sześciokrotną oś symetrii z dokładnymi lokalizacjami do dokowania histonów, ponieważ jego heksametryczny pierścień „tworzy w ten sposób unikalną kieszeń, w której histony mogą się wiązać”10 z użyciem energii pochodzącej z ATP. Piszą, że „Abo1 nie tylko wyróżnia się jako białko opiekuńcze”11, ale „Abo1 jest także wyjątkowe w porównaniu z innymi typowymi strukturami białkowymi AAA+”12. Podobnie jak klocki Lego, Abo1 oferuje „szczelne upakowanie pojedynczych podjednostek” oraz linkery i inne miejsca wiązania, takie jak ATP13. Dodatkowo w przeciwieństwie do bloków statycznych, uformowane kompleksy podlegają zmianom konformacyjnym podczas działania.

Takie wyrafinowane właściwości wykraczają daleko poza przestarzały obraz DNA jako cząsteczki odpowiedzialnej za funkcjonowanie całości. DNA nie mógłby działać bez pomocy wielu takich precyzyjnych maszyn.

 

Więcej przykładów z literatury

Historie te są jedynie wybranymi przykładami z rozległego i nadal rosnącego zbioru literatury wskazującej na wyższy niż oczekiwano istniejący porządek w genomie. Poniżej kilka innych przykładów, które mogą zainteresować czytelników.

Naukowcy z Uniwersytetu w Sewilli odkryli dodatkowe czynniki związane z replikacją DNA. Proces ten jest niezbędny dla utrzymania integralności genomu. Odkryte czynniki pomagają w utrzymaniu właściwego napięcia w cząsteczkach kohezyny, które utrzymują chromosomy razem aż do czasu, kiedy oddzielają się one od siebie. Wiadomości te zostały przekazane przez „EurekAlert!”14 i opublikowane w „Nature Communications”15.

Warto również przypomnieć zegarek z analogii Williama Paleya16. Naukowcy z Uniwersytetu w Bazylei odkryli, że „wewnętrzny mechanizm zegarowy wyznacza czas podziału komórek u bakterii”17. Na łamach „PNAS”18 oraz „Nature Communications”19 zespół ten wyjaśnia strukturę i funkcję niewielkiej cząsteczki sygnalizacyjnej, która uruchamia wspomniany „zegar”, a ten informuje komórkę o czasie odpowiednim na rozmnażanie. Zespół informuje w komunikacie:

Zespół z Uniwersytetu w Bazylei, kierowany przez profesora Ursa Jenala, zidentyfikował właśnie centralny przełącznik do rozmnażania w modelowej bakterii Caulobacter crescentus, którym jest cząsteczka sygnalizacyjna c-di-GMP. W bieżącym badaniu, które zostało opublikowane na łamach „Nature Communications”, zespół informuje, że cząsteczka ta inicjuje mechanizm „zegarowy”, który ma decydujący wpływ na rozmnażanie bakterii20.

Białka muszą podlegać prawidłowemu fałdowaniu, aby wykonywać właściwe funkcje. Proste białka zwykle same się zwijają, jednak duże mogą wpaść w kilka pułapek nieprawidłowych pofałdowań, które są równie prawdopodobne jak typowe fałdy. Wydaje się, że „sekwencja sekwencji” w genie ma z tym coś wspólnego. W artykule z 21 stycznia 2020 roku opublikowanym na łamach „PNAS” Amir Bitran i jego współpracownicy napisali: „Co ciekawe, wiele sekwencji tych białek zawiera konserwowane rzadkie kodony, które mogą spowolnić syntezę w tym optymalnym oknie21. Uczeni doszli do wniosku, że „fałdowanie kotranslacyjne” (czyli takie, które rozpoczyna się, gdy polipeptyd opuszcza rybosom) „pozwala białkom podatnym na fałdowanie omijać głębokie pułapki kinetyczne22.

Zwolennicy koncepcji inteligentnego projektu i sympatycy darwinizmu muszą zrozumieć, z czym mają do czynienia, kiedy rozważają początki życia. Nie ma czegoś takiego jak drugorzędne szczegóły, które nie mogłyby rzucić więcej światła w danej perspektywie.

Evolution News

Oryginał: More Hints of Order in the Genome, „Evolution News & Science Today” 2020, March 27 [dostęp 1 IX 2020].

 

Przekład z języka angielskiego: Bartosz Bagrowski

Źródło zdjęcia: Wikipedia

Ostatnia aktualizacja strony: 1.10.2020

 

Literatura:

  1. Aguilera A., New Repair Mechanism For DNA Breaks – Chromosomal Breaks Can Cause Cell Death If They Are Not Repaired Correctly, „EurekAlert!” 2020 [dostęp 18 IV 2020].
  2. Bitran A. et al., Cotranslational Folding Allows Misfolding-prone Proteins to Circumvent Deep Kinetic Traps, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, Vol. 117, No. 3, s. 1485‒1495 [dostęp 18 IV 2020].
  3. Bulock Ch.R., Xing X., Shcherbakova P.V., DNA Polymerase δ Proofreads Errors Made by DNA Polymerase ε, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, Vol. 117, No. 11, s. 6035‒6041 [dostęp 18 IV 2020].
  4. Cho C., Jang J., Kang Y., Watanabe H., Uchihashi T., Kim S.J., Kato K., Lee J.Y., Song J.J., Structural Basis of Nucleosome Assembly by the Abo1 AAA+ ATPase Histone Chaperone, „Nature Communications” 2019, 10, 5764 [dostęp 18 IV 2020].
  5. Dubey B.N. et al., Hybrid Histidine Kinase Activation by Cyclic di-GMP-mediated Domain Liberation, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, Vol. 117, No. 2, s. 1000‒1008 [dostęp 18 IV 2020].
  6. Heo J.H., New Study Unveils the Mechanism of DNA High-order Structure Formation, „UNIST News Center” [dostęp 18 IV 2020].
  7. Jenal U., Schirmer T., Inner “Clockwork” Sets The Time For Cell Division In Bacteria, „University of Basel” 2020 [dostęp 18 IV 2020].
  8. Kaczmarczyk A. et al., Precise Timing of Transcription by c-di-GMP Coordinates Cell Cycle And Morphogenesis in Caulobacter, „Nature Communications” 2020, 11, 816 [dostęp 18 IV 2020].
  9. More Secret Codes in Junk DNA, „Evolution News” 2018 [dostęp 18 IV 2020].
  10. Ortega P., Gómez-González B., Aguilera A., Rpd3L And Hda1 Histone Deacetylases Facilitate Repair of Broken Forks by Promoting Sister Chromatid Cohesion, „Nature Communications” 2019, 10, 5178 [dostęp 18 IV 2020].
  11. Paley W., Natural Theology: Or Evidences of the Existence and Attributes of the Deity, Londyn 1809.
  12. Sieff J., Study Finds Silent” Genetic Variations Can Alter Protein Folding, „University of Notre Dame – Office of Public Affairs and Communications” 2020 [dostęp 18 IV 2020].
  13. Walsh I.M., Bowman M.A., Soto Santarriaga I.F., Rodriguez A., Clark P.L., Synonymous Codon Substitutions Perturb Cotranslational Protein Folding In Vivo And Impair Cell Fitness, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, Vol. 117, No. 7, s. 3528‒3534 [dostęp 18 IV 2020].
  14. Wells J., The Myth of Junk DNA, Seattle 2011.

Przypisy

  1. J. Sieff, Study Finds Silent” Genetic Variations Can Alter Protein Folding, „University of Notre Dame – Office of Public Affairs and Communications” 2020 [dostęp 18 IV 2020] [wyróżnienie dodane].
  2. More Secret Codes in Junk DNA, „Evolution News” 2018 [dostęp 18 IV 2020].
  3. I.M. Walsh et al., Synonymous Codon Substitutions Perturb Cotranslational Protein Folding In Vivo and Impair Cell Fitness, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, Vol. 117, No. 7, s. 3530 [dostęp 18 IV 2020] [wyróżnienie dodane].
  4. Ch.R. Bulock et al., DNA Polymerase δ Proofreads Errors Made by DNA Polymerase ε, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, Vol. 117, No. 11,  s. 6035 [6035‒6041] [dostęp 18 IV 2020] [wyróżnienie dodane].
  5. Bulock et al., DNA Polymerase δ, s. 6037 [wyróżnienie dodane].
  6. Bulock et al., DNA Polymerase δ, s. 6037 [wyróżnienie dodane].
  7. J.H. Heo, New Study Unveils the Mechanism of DNA High-order Structure Formation, „UNIST News Center” [dostęp 18 IV 2020] [wyróżnienie dodane].
  8. Heo, New Study [wyróżnienie dodane].
  9. C. Cho et al., Structural Basis of Nucleosome Assembly by the Abo1 AAA+ ATPase Histone Chaperone, „Nature Communications” 2019, 10, 5764, s. 1 [dostęp 18 IV 2020] [wyróżnienie dodane].
  10. Cho et al., Structural Basis, s. 10 [wyróżnienie dodane].
  11. Cho et al., Structural Basis, s. 10 [wyróżnienie dodane].
  12. Cho et al., Structural Basis, s. 10 [wyróżnienie dodane].
  13. Cho et al., Structural Basis, s. 10.
  14. Por. A. Aguilera, New Repair Mechanism for DNA Breaks – Chromosomal Breaks Can Cause Cell Death If They Are Not Repaired Correctly, „EurekAlert!” [dostęp 18 IV 2020].
  15. Por. P. Ortega et al., Rpd3L And Hda1 Histone Deacetylases Facilitate Repair of Broken Forks by Promoting Sister Chromatid Cohesion, „Nature Communications” 2019, 10, 5178 [dostęp 18 IV 2020].
  16. Por. W. Paley, Natural Theology: Or Evidences of the Existence and Attributes of the Deity, London 1809, s. 2.
  17. U. Jenal, T. Schirmer, Inner “Clockwork” Sets The Time for Cell Division in Bacteria, „University of Basel” [dostęp 18 IV 2020].
  18. Por. B.N. Dubey et al., Hybrid Histidine Kinase Activation by Cyclic di-GMP-mediated Domain Liberation, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2019, Vol. 117, No. 2, s. 1000‒1008 [dostęp 18 IV 2020].
  19. Por. A. Kaczmarczyk et al., Precise Timing of Transcription by c-di-GMP Coordinates Cell Cycle and Morphogenesis in Caulobacter, „Nature Communications” 2020, 11, 816 [dostęp 18 IV 2020].
  20. Jenal, Schirmer, Inner “Clockwork” Sets.
  21. A. Bitran et al., Cotranslational Folding Allows Misfolding-prone Proteins to Circumvent Deep Kinetic Traps, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” 2020, 117 (3), s. 1485 [dostęp 18 IV 2020].
  22. Bitran et al., Cotranslational Folding, s. 1485 [wyróżnienie dodane].

Dodaj komentarz



Najnowsze wpisy

Najczęściej oglądane wpisy

Wybrane tagi